כ-300 מחקרים קליניים בעולם בודקים כעת את היעילות של ההבטחה החדשה הגדולה של הרפואה, טיפולי ה-CAR-T כטיפול בסוגי סרטן רבים. פחות משנה לאחר אישור שני הטיפולים הראשונים במשפחת התרופות החדשה, המוני מטופלים בעולם מבקשים להשתתף בניסויים, שאחדים מהם מתקיימים גם בישראל. האם בקרוב התרופה שביצעה מהפכה בחלק מסרטני הדם תעלים גם גידולים סרטניים קשיחים? ימים יגידו.
בשנת 1989 פרסם החוקר הישראלי זליג אשחר, ביחד עם תלמידיו גדעון גרוס, גיא גורוחוב וטובה ווקס ממכון וויצמן, מאמר שהחל לגלגל כדור שלג שאת השלכותיו הראשונות אנחנו מתחילים לחוות רק היום.
הבסיס למחקר ולטיפול כולו היה פשוט ומתבקש: הנדסת תאי T של מערכת החיסון כך שיתקפו תאים סרטניים. רעיון זה עלה לראשונה כבר בסוף המאה ה-19 והיום הטיפול, הידוע כ-CAR-T, כבר עבר שני אישורי FDA ונבחן כעת במאות מחקרים קליניים בעולם. ייתכן מאוד שהוא מהווה את אחת המהפכות הגדולות שידע הטיפול בסרטן אי פעם.
כיצד עובד ה-CAR-T?
הטיפול באמצעות CAR-T קל מאוד להבנה. בגופנו מסתובבים כל העת תאי T של מערכת החיסון שמסוגלים לשכפל את עצמם ולהרוג תאים חריגים, כגון תאים סרטניים. לפעמים מתפתחים תאים סרטניים שמצליחים להסתתר מתאי ה-T, כך שהם יכולים לשגשג ולגרום למחלת הסרטן.
אם נוכל ללמד את תאי ה-T לתקוף גם תאים שאחרת היו מתחמקים ממערכת החיסון, נוכל לתת לגוף כלי אדיר עוצמה במלחמה בסרטן.
במסגרת הטיפול מלמדים את תאי ה-T איך נראה תא הסרטן ושולחים אותם להילחם במחלה. התהליך עצמו מתרחש בצורה הבאה:
- התאים הסרטניים של החולה נבדקים במעבדה ונבדקים מה הם אמצעי הזיהוי (האנטיגנים) שלהם. באופן אופטימלי, האנטיגנים מבוטאים בתאים הסרטניים, אבל לא בתאים בריאים. אנטיגנים אלה לא מתבטאים בכל סוגי הסרטן ומשתנים בעוצמתם בין חולה לחולה. בהמשך ילמדו במעבדה את מערכת החיסון לזהות את אותם אנטיגנים.
- החולה נותן מנת דם בתהליך שדומה לתרומת דם רגילה, מתוך מנת הדם מסוננים תאי ה-T ונשלחים למעבדה.
- במעבדה משתילים על גבי תאי ה-T קולטן (רצפטור כימרי) שיודע לזהות את אמצעי הזיהוי (האנטיגן) הייחודי של התאים הסרטניים של החולה. התהליך נעשה באמצעות הדבקה וויראלית. לאחר מכן מכפילים את התאים המהונדסים, כך שמספרם מגיע למיליונים רבים.
- מיליוני תאי ה-T המהונדסים מוזרקים חזרה לחולה, מספר ימים עד שבועות מרגע שהוא נתן את תרומת הדם. התאים יודעים לזהות כעת את התאים הסרטניים ולתקוף אותם. החולה נשאר בהשגחה רפואית בשבועות הראשונים לטיפול, כאשר המלחמה בשיאה.
- מכיוון שהטיפול מאושר כרגע לסרטני דם, שהטיפול בהם כולל גם השתלת מח עצם לעיתים קרובות, המטופל יעבור לרוב לאחר טיפול ה-CAR-T גם השתלת מח עצם שתשפר את הסיכויים להשיג הפוגה ארוכת טווח מהמחלה.
מהנדסה גנטית דרך ניסויים בעכברים ועד הפריצה הגדולה
ההבטחה של טכנולוגיית ה-CAR-T לא הייתה עניין בטוח בכלל. למעשה, מעל 15 שנים נדרשו מהוכחת הישימות של הטכנולוגיה על ידי אשחר במכון וייצמן ועד ביצוע המחקרים הקליניים הראשונים בארה”ב ב-2006. בתקופה זו, המשיכה הטכנולוגיה להתפתח ברמת המעבדה, בעיקר בחסות המכון הלאומי האמריקני לבריאות (NIH) ולהוכיח יעילות מסוימת במערכי מעבדה ובניסויים בבעלי חיים.
כשכבר הגיעה הטכנולוגיה לשימוש בבני אדם, היה זה בסרטן השחלות ואז היא גרמה לתופעות לוואי קשות שלא איפשרו את המשך הניסוי.
הפריצה הגדולה הגיעה מהרעיון למקד את הטכנולוגיה בסרטני דם, במיוחד לוקמיה לימפובלסטית חריפה (ALL) ולימפומה שמקורה בתאי B Cell Lymphoma. בניגוד לשימוש ב-CAR-T נגד סרטנים מוצקים, כמו סרטני שחלות, שימוש ב-CAR-T נגד סרטני דם פגש כמה מהמגבלות הטבעיות של הטיפול:
א. את תאי ה-T קל להחדיר לזרם הדם כך שהם ילחמו בתאים הסרטניים בדם עצמו, במקום שהם יגיעו מזרם הדם בדיוק למקום הגידול המוצק (כמו בסרטן השחלות).
ב. סרטני הדם מסוג ALL ו-B Cell lymphoma מקורם בתא אחר של מערכת החיסון, תא B. תאים שמקורם מתאי B סרטניים חולקים תכונות מולקולריות ייחודיות שתאים בריאים לא חולקים. לכן, ניתן יהיה להנדס את תאי ה-T להילחם נגד התאים החולים בלבד ולהימנע מתופעות הלוואי הקשות שאפיינו את הטיפול בסרטן השחלות. תופעות לוואי שנגרמו בעיקר עקב היעדר סמן ייחודי על גבי התאים הסרטניים בהשוואה לרקמה הבריאה. הסימנים הייחודיים העיקריים שנבחנו עד כה היו CD19 ו-CD22 שמבוטאים על גבי תאי ה-B, אך כעת נבחנים סמנים רבים אחרים.
הוכחת יעילות קלינית מדהימה בסרטן הילדים הנפוץ ביותר
בחודש אוגוסט 2017 אישר ה-FDA לראשונה טיפול CAR-T של חברת נוברטיס בשם Tisagenlecleucel. הטיפול אושר עבור חולי ALL עד גיל 25 שחוו חזרה של המחלה או עמידות שלה לטיפול. למרות שנדמה שמדובר במספר קטן של חולים חשוב לדעת ש-ALL הוא סרטן הילדים השכיח ביותר ואחראי על שליש ממקרי הסרטן בילדים.
הצלחת הטיפול עבור ילדים וצעירים אלה הייתה חסרת תקדים במחקרים הקליניים של חברת נוברטיס, כאשר 83% מהמטופלים חוו העלמות מוחלטת של התאים הסרטניים שלושה חודשים אחרי הטיפול. נזכיר שמדובר במדגם של חולים קשים שחוו חזרה של המחלה או עמידות שלה לטיפולים אחרים.
מעניין לציין גם שהמוצר של Novartis לא מבוסס על הפטנט של פרופ’ אשחר, אלא על פטנט דומה של אוניברסיטה אמריקנית. העלות לטיפול אגב עומדת על 475,000$ עבור טיפול ה-CAR-T כשלעצמו, כאשר עלויות הטיפול והאשפוז הכוללות יכולות להגיע לעד 2 מיליון דולר למחזור טיפולי מלא.
הזווית הישראלית של CAR-T לסרטן מסוג לימפומה
הפיתוח המסחרי של הפטנט של פרופ’ אשחר בוצע על ידי חברת Kite pharma, חברה אמריקנית אותה ייסד ישראלי אחר, אריה בלדגרין. החברה נקנתה בסוף 2017 על ידי ענקית התרופות Gilead בעלות של כמעט 12 מיליארד דולר, בעיקר כתוצאה מהצלחת החברה בהבאת טכנולוגיית ה-CAR-T אל הסף המסחרי.
בחודש אוקטובר אישר ה-FDA את שיווקה של תרופת ה-CAR-T הקרויה Yescarta עבור מבוגרים חולי לימפומה מסוג תאי B גדולים, שמחלתם מתקדמת גם אחרי שני קווי טיפול או יותר. האישור התבסס על מחקר שהראה ש-72% מהחולים שטופלו פעם אחת בלבד ב-Yescarta הגיבו לטיפול, כאשר 51% לא הראו כלל סימנים לתאים ממאירים אחרי הטיפול. עלות הטיפול ב-Yescarta לבדה, ללא עלויות אשפוז ומעטפת רפואית אחרת, עומדת על 373 אלף דולר. גם כאן, המעטפת הרפואית כולה יכולה לעלות כמיליון דולר נוספים בארה”ב.
תופעות לוואי – מעט מוות, הרבה סערות ציטוקינים
טיפול ה-CAR-T הוא צעיר מאוד וקשה עדיין לאמוד בדיוק את פרופיל הבטיחות שלו. עם זאת, מהמחקרים שנערכו עד כה עולה שתופעות לוואי קשות מסכנות חיים הן נדירות יחסית בטיפול זה. תופעת הלוואי הנפוצה ביותר של טיפול ה-CAR-T היא תסמונת שחרור הציטוקינים (Cytokine Release Syndrome – CRS). ציטוקינים הם מרכיבים חשובים במערכת החיסון שלנו ותפקידם להעצים ולמקד את התגובה החיסונית.
מכיוון שבטיפול ה-CAR-T אנחנו מכניסים כמות גדולה מאוד של תאים חיסוניים היישר למלחמה מול תאים סרטניים, כמות הציטוקינים עולה ועודף שלהם יכול להתבטא במספר תופעות לוואי הכוללות: חום, פריחה, דופק מואץ, ירידה בלחצי הדם ותופעות לוואי אחרות.
CRS היא תופעת לוואי נפוצה במיוחד כאשר עד כ-95% יחוו אותה בעוצמה כזו או אחרת. עם זאת, רק כ-13% יחוו CRS בדרגה גבוהה והתופעה חולפת לרוב תוך כשבוע עד שבועיים בעזרת טיפול מתאים.
תופעת לוואי נפוצה נוספת היא פגיעה מוחית, שבכ-31% מהמקרים יכולה להיות בדרגה גבוהה. פגיעה זו כוללת כאב ראש, רעד, סחרחורות, בעיה בדיבור, קושי בשינה וחרדה. גם זיהומים קושרו עם טיפול ב-CAR-T, כאשר על פי פרסומי היצרניות כ-38% מהמטופלים חווים זיהום ו-23% חווים זיהום בדרגה גבוהה. תופעות לוואי אלה הן חלק מהסיבה שקיים פער גדול בין עלות הטיפול ב-CAR-T כשלעצמו ובין עלות הטיפול הכללית, כולל הטיפול בתופעות לוואי.
מנגנוני התחמקות וטיפולים חוזרים
כאמור, מספר ניסויים הראו שמספר שבועות עד חודשים מתחילת הטיפול חלק גדול (ואף רוב) המטופלים מגיעים למצב שבו לא ניתן לאתר יותר תאים סרטניים בזרם הדם שלהם. חלק מהסיבה לכך היא העובדה שתאי ה-T המהונדסים שורדים זמן רב בזרם ויכולים להילחם בתאים הסרטניים גם חודשים לאחר הזרקתם וקיימים דיווחים על חולים שנשארו במצב זה שנים לאחר הטיפול.
עם זאת, סביר להניח שתאי הסרטן יעברו אבולוציה במועד מסוים, יפסיקו לבטא את האנטיגן שנגדו תאי ה-CAR-T מכוון וכך יוכלו להתחמק ממנו ולצמוח שוב. לשם כך נבדקות כעת בעולם אפשרויות טיפול שכוללות טיפולי CAR-T משולבים במספר מזהי נוגדנים ובטיפולי CAR-T נוספים לאחר פוג התוקף של הטיפול הראשון. טיפולים אלה טרם אושרו בצורה מסחרית והם עדיין מתבצעים כניסויים קליניים.
ניסויים קליניים ב-CAR-T לסרטנים נוספים
כאמור, רוב הטיפולים ב-CAR-T נעשים היום במסגרת ניסויים קליניים, שמאפשרים טיפולים זולים למטופל במימון חברת התרופות המפתחת ועבור מחלות שטרם אושר להן הטיפול בצורה מסחרית.
מאות ניסויים כאלה מתבצעים בעולם, כאשר סין היא המדינה בה מתבצע המספר הגדול ביותר של ניסויים קליניים בטכנולוגיה זו ולאחר מכן ארה”ב, שאמנם מספר הניסויים שלה קטן יותר מסין, אך הם נחשבים גדולים ואיכותיים יותר. למרות עובדה זו, חשוב לציין שמספר בתי חולים בסין מבצעים נפחים אדירים של טיפולי CAR-T, תוך שהם מדווחים על תוצאות מצוינות ולעיתים קרובות אף טובות יותר מהתוצאות המגיעות מארה”ב.
ניסויים קליניים אלה כוללים טיפול בתאי CAR-T שעושים שימוש במספר מזהי אנטיגנים (בניגוד למזהה אנטיגן יחיד כפי שאושר עד היום) ובתאי CAR-T לטיפול במחלות רבות ובהם מיאלומה נפוצה (MM), לוקמיה מיאלואידית חריפה (AML) ואף גידולים מוצקים כגון סרטן ריאה, שד, מעי גס ושחלות.
התקווה הגדולה: CAR-T לגידולים מוצקים
למרות שהניסויים הראשונים בטכנולוגיית ה-CAR-T היו עבור גידול מוצק (סרטן שחלות) דווקא בסוג סרטנים זה, טרם הצליחה הטכנולוגיה למצוא את המקום שבו תביא בשורה אמיתית לחולים. הסיבה לכך נעוצה בעיקר בהבדל במנגנוני הזיהוי המולקולאריים של סרטנים מוצקים לעומת סרטני דם. סרטני דם מתאפיינים כאמור באנטיגנים ייחודיים, שאינם קיימים על פני תאים בריאים, כך שתאי ה-T המהונדסים לא פוגעים בהם.
גידולים מוצקים לא מציגים תכונה זו בצורה בולטת, כך שטיפולי ה-CAR-T עבור מחלות אלה נוטים לפגוע גם ברקמות בריאות ולגרום לתופעות לוואי שמקהות את ההצלחה הקלינית של הטיפול.
למרות זאת, אנו עדים למספר ניסויים קליניים מוקדמים בעולם עבור גידולים מוצקים, למספר קטן מאוד של חולים. בהתחשב בהתקדמות האדירה של טכנולגיית ה-CAR-T עבור סרטני דם בתקופה קצרה יחסית, דורות מתקדמים של הטכנולוגיה יוכלו להביא כנראה בשורה מסוימת לסוגים אחדים של סרטנים מוצקים, תוך הגברת היעילות הקלינית והפחתת תופעות הלוואי.
התקדמות שכזו תוכל להבטיח את מקומה של טכנולוגיית ה-CAR-T, שראשיתה כזכור במכון וייצמן, כפריצת הדרך האונקולוגית המשמעותית ביותר של תחילת המאה ה-21.
אולי יעניין אותך לקרוא גם: המהפכה הביולוגית לטיפול במחלת הסרטן.
