לאור הדרישה העולמית העצומה לאיברים לצרכי השתלה, המרוץ אל עבר רפואה “מחדשת” נמצא בעיצומו. באפריל האחרון קבוצת חוקרים מאוניברסיטת ת”א הדפיסה לראשונה לב חי במדפסת תלת-ממד וכבר לפני שנתיים התחילו להדפיס רקמות כבד למטרות טיפוליות.
השאלה היא עד כמה אנחנו רחוקים מהשתלת איברים מודפסים כפרקטיקה רפואית נפוצה?
באפריל האחרון פרסמה קבוצת חוקרים מאוניברסיטת תל אביב בכתב העתAdvanced Science את הניסיון המוצלח הראשון בהדפסה של רקמת לב מתפקדת בעזרת מדפסת תלת-ממד. המחקר הצליח להתגבר לראשונה על אתגרים רבים ומשמעותיים בדרך ליצירה מלאכותית של איברים מותאמים אישית לצורך השתלה.
הלב שהודפס הוא אמנם מיניאטורי ועוד טרם הושתל בהצלחה בבני אדם או בבעלי חיים, אך הוא מהווה פריצת דרך בתחום הדפסת האיברים. בתהליך הצליחו לראשונה לייצר איבר שלם מבחינה תפקודית ואנטומית, גם אם קטן משמעותית מלב אנושי אמיתי.
בתהליך נלקחה דגימה של רקמת שומן מאדם ומתוכה הפרידו את החלק התאי ואת החלק הלא-תאי של הרקמה. בעזרת הפרדה זו, יצרו החוקרים שני סוגים של דיו ביולוגי. הדיו הוזן למדפסת תלת מימדית והונח על גבי שלד בעל דמיון למבנה הלב שכבה אחר שכבה עד לקבלת איבר מתפקד.
עיקרון זה של יצירת דיו ביולוגי באמצעות תאי גזע והדפסתו על גבי שלד איבר שהוכן בנפרד מהווה נדבך בסיסי בתחום הדפסת האיברים ועשרות אלפי ממתינים לאיברים תולים בו תקוות גדולות.
קחו מספר והמתינו לתורכם
נכון לינואר 2019, במדינת ישראל מחכים מעל ל-1,100 בני אדם להשתלת איבר כלשהו . זאת, על אף עליה מתמדת בניתוחי השתלת איברים, עם כמעט 600 השתלות בשנת 2018. לפי ארגון הבריאות העולמי, בשנת 2016 הושתלו מעל 135,000 איברים מוצקים (כליה, כבד, לב, ריאות, מעי ולבלב) ברחבי העולם.
בארה”ב לבדה, בכל יום מתים כעשרים אנשים בזמן שהם ממתינים להשתלת איבר ובכל 10 דקות מצטרף אדם לרשימת הממתינים להשתלות. זמן ההמתנה משתנה מאוד בין מדינות שונות ובין איברים שנים, אך עומד על מספר שנים ברוב המקרים, במיוחד בנוגע לכליה – האיבר המושתל ביותר.
על אף שמכל אדם שנפטר ניתן לספק איברים ליותר מעשרה אנשים (לב, 2 כליות, 2 ריאות, 2 קרניות, כבד, לבלב, מעי דק, עור וסחוס), ניתן בפועל ‘לקצור’ או ‘להנציל’ את איבריהם של רק שלושה מתוך כל אלף נפטרים.
הסיבה לפער הזה נובעת מהעובדה שכדי לשפר את סיכויי ההצלחה של ההשתלה ולהצדיק את עלותה הגבוהה, רק קבוצה קטנה יחסית של נפטרים מסוגלים ‘לספק’ איברים ‘איכותיים’ מספיק.
לרוב, מדובר בנפטרים צעירים יחסית, שמתו מוות מוחי (שמאפשר שימור טוב יותר של האיברים לעומת מוות קליני ממושך) ושאינם סובלים ממחלות שיכולות לסכן את מקבל התרומה, לדוגמא סרטן.
אם אין אני לי מי לי?
בדצמבר 2017, החברה האמריקאית Organovo הכריזה כי מנהל המזון והתרופות האמריקאי, ה-FDA, העניק למוצר שלה מעמד של טיפול יתום שנשמר לתרופה ניסיונית במטרה לטפל במחלה נדירה וחשוכת מרפא.
במקרה הזה, החברה השתמשה ביכולותיה להדפיס רקמת כבד בתלת-ממד על מנת להעניק טיפול ניסיוני וחדשני למחלה התורשתית הנדירה בה יש חסר באנזים הכבדalpha-1 antitrypsin.
במחלה זו, נפגעת פעילותו של אנזים חשוב בתפקודו של הכבד וכך יש פעילות יתר של תאים דלקתיים בגוף, אשר מפרקים רקמות שונות. בדרגת החומרה הקשה של המחלה תופיע מחלת כבד כבר בילדות והיא עשויה להוביל לצורך בהשתלת כבד.
Organovo, חברה המבוססת בסאן דיאגו, קליפורניה, פיתחה בשנים האחרונות תהליך להדפסת רקמות ביולוגיות בדומה לשיטה בה השתמשו קבוצת החוקרים באוניברסיטת ת”א – הפיכת תאים מתורם לדיו ביולוגי איתו ניתן להדפיס את הרקמה בתלת-ממד.
התאים המודפסים מונחים זה על זה בשכבות-שכבות שמתוכננות היטב על מנת להעתיק את המבנה המורכב של הכבד.
רקמות אלו שנבנו במעבדה מתאי גזע של המטופל אינן מזוהות על ידי מערכת החיסון כ״גוף זר״. כך, מטופלים שיעברו השתלה של האיבר שגודל מתאי הגזע שלהם לא יהיו תלויים בטיפולים מדכאי חיסון – הנדרשים היום להילקח באדיקות על ידי מטופלים שהושתלו בהם איברים על מנת למנוע דחייה של האיבר המושתל.
לא רק להשתלה – אלא גם לבחינת תרופות יעילה יותר
גם בבריטניה ההשקעה בתחום היא רבה והמדינה השקיעה בתחום חידוש האיברים מעל 50 מיליון פאונד בשנים 2014/15. אחת הדמויות הבולטות בתחום זה בבריטניה הוא פרופסור דויד האי, מאוניברסיטת אדינבורו. פרופ׳ האי הוביל פרויקט בשווי 1.6 מיליון פאונד בפיתוח איברים דמויי כבד הניתנים להדפסה בתלת-ממד. המטרה – טיפול במחלות כבד כרוניות.
במעבדתו, כמו גם בנעשה בחברת Organovo, מושגים תאי גזע מגוף המטופל באחת משתי דרכים. הראשונה היא שימוש בתאי גזע עובריים (EC) שנקצרים מרקמות שונות. תאים אלו נשמרים במצב דמוי עוברי ברקמות שונות ובעלי יכולת חלוקה אינסופית. תאים אלו יכולים לספק עוד ועוד תאים ״בוגרים״ לרקמות ולגוף וכך לשמר את קיומו.
דרך נוספת להשגת תאי גזע היא ״השריה״ של תאי גוף בוגרים במספר חומרים שגורמים להם לשנות את מראם ותפקודם ולהתנהג כמו תאי גזע (iPSC). את תאי הגזע, ללא קשר לדרך בה הושגו, משרים אחר כך בחומרים אחרים אשר גורמים להם להפוך לתאי כבד או תאים מסוג אחר אותם רוצים ליצור.
השלב הבא הוא גידול מבנה דמוי איבר – אורגנואיד. זוהי למעשה קבוצת תאים גדולה יותר אשר פועלת בשיתוף פעולה, בדומה לתפקוד הרקמות השונות בתוך האיברים.
גידול רקמות בתלת ממד בדרך הזו יאפשר לקבוצות המחקר ולחברות השונות ליצור דגמים של איברים בריאים ואיברים חולים בסביבה מעבדתית. כך, הם מציעים דרך בטוחה ונטולת סיכונים לבדוק השפעות של טיפולים שונים על האיברים המלאכותיים עוד לפני שטיפולים ניסיוניים אלה נבדקים על בני אדם.
לא טיול בפארק…
האתגר המרכזי בהדפסת איברים הוא הגודל שלהם: כיום חוקרים מצליחים לייצר רקמות מיניאטוריות שמזכירות רקמה טבעית, אך אלו חסרות השפעה רפואית אמיתית לאור חוסר הרלוונטיות שלהם לגודל איברי האדם. בדרך להתמודדות עם אתגר זה עומדים מספר מכשולים מרכזיים:
ראשית יש להתייחס לצמיגות נוזל התאים המשמש להדפסה. סוגי המדפסות הקיימות כיום בנויות על שפופרות יציקה דקיקות על מנת לאפשר דיוק של פיזור התאים המודפסים. לצורך כך, צמיגות הדיו הביולוגי צריכה להישמר נמוכה. תאים חיים רגישים מאוד ללחץ מכני, שיכול להיות משמעותי כאשר הם עוברים דרך המסננות שבקצה צינור ההזרקה במדפסת.
הצורך בצמיגות נמוכה במהלך הזרקת התאים לתוך הדגם פוגע באופן ישיר בהדפסה של מבנים גדולים. על מנת שאלו יהיו יציבים במהלך ההדפסה, על כל שכבה להיות יציבה ולשמור על צורתה במהלך ההדפסה. מנגד, צמיגות נמוכה משמעותה שהתאים יחליקו זה על זה ולא יצליחו לשמור על הצורה המתוכננת בזמן ההזרקה.
מכשול נוסף הוא מהירות ההדפסה. לאור הרזולוציה הגבוהה של הדפסת תלת-ממד והשימוש בטיפות בעלות נפח כמעט מיקרוסקופי, הדפסת מבנים גדולים יכולה לארוך שעות רבות ואף ימים. הבעיה בכך היא השמירה על החומר הביולוגי במצב הפיזיולוגי המתאים במהלך כל התהליך.
משמעות הדבר היא בקרה הדוקה על הטמפרטורה ועל הלחות של המבנה המודפס, משום שהתאים המודפסים שבריריים ורגישים מאוד לשינויים בסביבתם. לכן, יש צורך ליצירת מדפסות המסוגלות לתמוך במבנים, כמו גם בהגברת מהירות ההדפסה.
המכשול השלישי, בו נעשתה כבר התקדמות מסוימת, הוא ביצירה של אספקת דם מתאימה לאיברים. מבלי כלי דם שיניעו חמצן וחומרי תזונה למרכז האיברים הגדולים ויחד עם זאת יפנו את חומרי הפסולת שהרקמות מייצרות, לא נוכל לייצר במעבדה איבר שלם.
כמו בניין, גם איבר טוב תלוי בפיגומים
במחקר שפורסם בחודש מאי האחרון בכתב העת הנודע Nature, קבוצה במימון ה-NIH (מנהל הבריאות האמריקאי) הצליחה להתגבר על האתגר בעזרת המצאה חדשנית. SLATE, ראשי תיבות של stereo lithography apparatus for tissue engineering, הוא למעשה מכשיר המאפשר תכנון מורכב יותר ורב ממדי של האיבר המודפס וכלי הדם שלו.
מערכת SLATE למעשה מגדלת פיגום עשוי ג׳ל מימי, שכבה אחת בכל פעם. כל שכבה מודפסת בעזרת נוזל שהופך למוצק ברגע שנחשף לאור בצבע כחול. על ידי הקרנת הג׳ל בין הדפסת השכבות, ניתן להדפיס מבנים מורכבים בתלת-ממד תוך דקות ספורות. אחר כך מודפסת הרקמה הביולוגית בין הפיגומים ליצירת החלק החי של האיבר.
למרבה הצער, עד כה החומרים התעשייתיים בהם משתמשים לצרכי בניית הפיגום רעילים ולכן הם טרם מתאימים ליצירת פיגום עבור רקמות ואיברים חיים.
החוקרים תהו האם יוכלו להחליף את החומרים הרעילים בחומרים סינתטיים וצבעי מאכל שנמצאים בשימוש נרחב בתעשיית המזון. צבעים אלו כוללים כרכומין, אנתוציאנין וטרטראזין.
המחקרים שלהם הראו שגם חומרים אלו, שמותאמים באופן מלא לרקמות ביולוגיות, עובדים בצורה יעילה בבניית הפיגום והתמצקות לצינורות בעקבות חשיפה לאור ולמעשה יוצרים דרך למעבר של דם. כך יכולים החוקרים לתכנן מחדש את הרקמות בהתאם לארכיטקטורה המסובכת של איברי האדם ולאפשר לתאים החיים לשרוד בסביבת הפיגום.
נראה שהרווח המשמעותי מהדפסת איברים יגיע רק בעוד מספר עשורים, לאחר שכלול וייעול של הטכנולוגיה הנוצרת בימינו אנו. על אף הסקפטיות, הענף המסעיר שנדמה כלקוח מהמדע הבדיוני, עשוי להפוך לאחד מהתחומים המובילים והרווחיים ברפואת העתיד כבר בעשורים הקרובים.
