כבר בשנת 1869 התגלה למדע כי קיימת בגוף מולקולה חדשה, שבערוב הימים נקראה דנ”א (DNA) קיצור ל-Deoxyribonucleic acid.
גילוי המולקולה היה אבן דרך ענקית בעלת השלכות מרחיקות לכת, שעוד ישנו את פני הרפואה והמדע מקצה לקצה. מאז אותה נקודה נסללה הדרך לעולם חדש בביולוגיה, ונפתח פתח לחוקרים להעמיק בתחום.
לפני למעלה מ-80 שנה גילה הכימאי הסקוטי אלכסנדר טוד כי הדנ”א בנוי בסך הכל מ-4 מולקולות שונות שחוזרות על עצמן מספר פעמים רב.
המולקולות נקראות אדנין (A), גואנין (G), ציטוזין (C) ותימין (T) ומכונות בסיסים חנקניים, בשל אטומי החנקן המרכיבים אותן.
כבר במאה ה-19 גילה המדען גרגור מנדל את מאפייני התורשה, אך רק שנים מספר לאחר גילוי ה-DNA התגלה כי מולקולה זו היא האחראית לתכונות התורשתיות בכל יצור חי על פני כדור הארץ.
שנות ה-50 היו אבן דרך נוספת בחקר הביולוגיה המולקולרית והגנטיקה. בעזרת מחקר פורץ דרך של המדענית רוזלינד פרנקלין וצמד המדענים ווטסון וקריק, פוענח המבנה המרחבי של מולקולת הדנ”א.
ווטסון וקריק הראו כי מולקולה זו היא בעלת מבנה של סליל כפול, פרט שלא היה ידוע עד אז למדע. על כך זכו ווטסון וקריק בפרס נובל.
עם השנים ופיתוח של שיטות מולקולריות מתקדמות, התגלה עוד ועוד על הדנ”א ועל אופן התורשה. בשנות ה-90 של המאה הקודמת נרתמה הקהילה המדעית על מנת לרצף את הגנום התורשתי.
זה היה פרויקט שעלויותיו נאמדו במיליארדי דולרים ונמשך 13 שנה, אך בסיומו פוענח כל הגנום האנושי, על שלושת מיליארד בסיסיו.
בשלב זה כבר שלטה ביד רמה הדוֹגמה המרכזית בביולוגיה. ממקטע מסויים במולוקולת ה-DNA בתא נוצרת מולקולה נוספת בשם רנ”א RNA, תמונת ראי של אותו מקטע, בתהליך המכונה “שעתוק”.
על סמך אותה מולקולת RNA נוצר החלבון בתהליך המכונה “תרגום”. אותם חלבונים מרכיבים את הגוף שלנו ואחראים על מגוון התכונות שלנו. אך עם השנים החלו להיווצר חורים בדוגמה.
החוקרים הבינו כי תהליך יצירת החלבון הוא יותר מורכב, ויתרה מזאת’ על סמך רוב ה-DNA בכלל לא נוצרים חלבונים. רק כ-1% מהדנ”א מורכב מגנים המקודדים לחלבונים.
בנוסף, החוקרים ניסו להבין יותר לעומק מדוע תכונה או גן מסויים בא לידי ביטוי וגן אחר לא.
יתרה מזו, כיצד יתכן שכל תאי הגוף מאכסנים מולקולות דנ”א זהות, אבל תא אחד יהפוך להיות תא עצב במוח ותא שני תא עור?
לשאלה זו יש השלכות נוספות על הבריאות שלנו. כיצד יתכן שלשני אנשים יש אותו גן פגום, אך באחד מתבטאת מחלה ובשני לא? היה ברור לכל שמדובר בתהליך מורכב וישנן עוד שאלות רבות פתוחות.
בשנות ה-40 טבע המדען הבריטי וודינגטון את המונח אפיגנטיקה. המילה מורכבת מהמילים “אפי”, כלומר “מעבר” או “מחוץ”, וגנטיקה, כלומר מעבר או מחוץ לגנטיקה. אולם באותן שנים היה ידוע מעט מאוד על אופן התורשה ועל חשיבותו של ה-DNA בתהליך, ומשמעות המונח היתה מעט שונה מהמשמעות הנוכחית.
עם השנים קיבל המונח משמעות שונה. האופן בו תכונות בגוף מתבטאות או מורשות ללא קשר לרצף הדנ”א עצמו, כלומר “מחוץ לגנטיקה” הקלאסית.
התחום הביא איתו מספר של גילויים חדשים בעולם הביולוגיה המולקולרית, והיה עוד חלק בפאזל הענקי של הביולוגיה.
החתמה גנומית: דרך לשלוט על ביטוי גנים בלי שינוי הרצף הגנטי
עם השנים החלו להיווצר יותר ויותר עדויות שביטוי של גנים לא נובע רק מהרצף עצמו של הדנ”א, אלא יש גורמים נוספים, כלומר גורמים אפיגנטיים.
אחת מהתופעות המסבירות זו היא תופעה הנקראת החתמה גנומית Genomic imprinting.
בתהליך זה הדנ”א עובר שינוי כימי הנקרא מתילציה, במהלכו נוספות מולקולות מתיל לרצף ה-DNA.
כל גן בדנ”א מופיע בשני אָלֵלים. אלל אחד מהאמא ואלל אחד מהאבא. אלל למעשה מבטא את השוני הגנטי בגן מסויים בין האם ובין האב.
מתילציות במקומות שונים לאורך הגנום יכולות לגרום לכך שאלל אחד יבוא לידי ביטוי בעוד שהאלל השני יושתק.
לתופעה זו השפעה על התפתחות הזיגוטה והעובר. בשנות ה-80 ניסו לגדל במעבדה עובר של עכבר שהוצא ממנו גנום אבהי, כלומר החומר התורשתי שלו היה מורכב מגנום אמהי בלבד.
החוקרים רצו לראות כיצד משפיע קיום של שני אללים אמהיים בעובר מכל גן ולא אלל אבהי ואמהי, על התפתחות העובר. להפתעתם, מצאו החוקרים כי העוברים לא שרדו.
מכאן קצרה היריעה להבין כי למרות הכל הגנומים האבהי והאמהי לא שווי ערך זה לזה, ויש מעין החתמה גנטית שלא קשורה לרצף הדנ”א עצמו, החתמה השונה בין האם לאב ובעלת משמעות קריטית להתפתחות העובר.
לאחר מספר שנים, גילו כי בעוד שהעותק האמהי של גן מסוים בעובר מתבטא, העותק האבהי מושתק.
את תופעות אלו ניתן להסביר באמצעות אותה החתמה גנומית. לאחרונה מחקרים מצאו כי החתמה גנומית יכולה גם להיות מועברת בתורשה, מהורה לצאצא, ולהישמר כמה דורות קדימה.
זאת ועוד, נמצא כי שינויים סביבתיים יכולים להשפיע על ההחתמה וכך על אופן ביטוי הגנים. למשל, נמצא כי התפתחות עובר תקינה מתווכת על ידי מנגנונים אפיגנטיים המושפעים מתזונת האם בעת ההריון.
ממצאים אלה משמעותיים שכן הם מנוגדים לכל מה שהיה ידוע עד כה על אופן התורשה, מאז ימי מנדל ודרווין. כבר התגלו למעלה מ-100 גנים שעוברים החתמה גנומית.
התופעה עשויה להסביר תופעות רבות שלא היו להם הסבר עד כה. למשל, מדוע מחלה מסויימת מתבטאת באדם אחד ובאדם אחר לא? מדוע תא הופך לתא סרטני?
דרך נוספת לשליטה על ביטוי גנים היא באמצעות שינויים במבנה הכרומטין. הדנ”א כאמור מצוי בכל תא, אך מאחר שמדובר במולקולה ארוכה (אם תפרסו אותה היא תארך לא פחות מ-3 מטר), יש צורך לארוז אותה בצורה קומפקטית.
לכן כל מולקולת דנ”א, בתוספת חלבונים מסויימים, דחוסה במבנה הקרוי כרומוזום. הדנ”א בשילוב החלבונים נקראים גם כרומטין. הדנ”א עצמו מלופף סביב חלבונים הקרויים היסטונים, ויוצרים מבנה הקרוי נוקלאוזום.
כל נוקלאוזום מורכב משמונה היסטונים הצמודים זה לזה ומלופפים על ידי קטע ממולקולת ה-DNA הארוכה.
אפשר לדמות את התופעה ליויו. כאשר היויו מגיע לקרקע החוט פרוס לכל אורכו, ואילו כאשר היויו מגיע למעלה החוט מלופף סביב היויו וכך תופס פחות מקום.
אחת מהתגליות הבולטות בתחום האפיגנטיקה היא ההבנה שעל ידי שינויים במבנה הכרומטין התא יודע לשלוט על אופן ביטוי הגנים. שהרי על מנת לשעתק גן ובסופו של דבר ליצור חלבון יש צורך בגישה לפקטורים מסויימים על פני מולקולת הדנ”א, אז כיצד יכול הדנ”א לעבור שעתוק כאשר הוא מלופף בצורה כה קומפקטית?
התגלה כי ההיסטונים יודעים לעבור שינויים כימיים בעלי תכונות שונות, אשר משפיעים על תבנית השעתוק.
השינויים הכימיים אינם זהים לאורך ה-DNA ולאורך הגן. למשל, בתחילתו של גן השינויים גורמים לדחייה חשמלית בין ההיסטונים לדנ”א, מה שיהפוך את הדנ”א לרפוי יותר ויאפשר לאותם פקטורי שעתוק לגשת אליו.
מאידך, שינויים כימיים מסויימים יכולים לגרום לדנ”א להיות דחוס יותר ובלתי נגיש, מה שעלול להוביל להשתקה של גנים אחרים.
מנגנונים אלה יכולים להיות בבסיס ההסבר מדוע תא אחד מבטא גן מסויים ותא אחר לא, מדוע תא מסויים הופך לתא סרטני ואפילו מדוע מתרחשים במוח תהליכים נוירודגנרטיביים.
מה צופן העתיד?
למרות שנים של מחקר בתחום האפיגנטיקה, עדיין מעט מאוד ידוע. לפני כ-15 שנה אושרה לשימוש תרופה בשם אזקיטידין לטיפול בתסמונת המיאלודיספלסטית הפועלת באמצעות מנגנון אפיגנטי של הפעלת גנים.
בכך מתגלה הפוטנציאל הגדול בפיתוח תרופות חדשות שיעבדו במנגנונים אפיגנטיים, שכן ללא ספק יהיו עוד גילויים ופיתוחים רבים שיביא עמו חקר האפיגנטיקה.
הקהילה המדעית עובדת על מיפוי האפיגנום האנושי, כלומר מיפוי השינויים הכימיים לאורך הגנום האנושי, כדי לדעת עוד על התחום העצום הזה.
כבר היום ידוע כי מחלות מסוגים שונים ומגוונים, כולל סרטן על סוגיו השונים, מושפעות משינויים אפיגנטיים, וחוקרים מקווים שיוכלו לאפיין בצורה מדוייקת יותר מחלות תוך ניצול מנגנונים אפיגנטיים, כולל הבנה עמוקה יותר של תהליכים סרטניים בגוף.
עוד בנושא: אבחון תסמונת ויליאמס בשלב העוברי
